Título/s: | Picropodofilotoxina: ¿Una terapia antitumoral selectiva? |
Autor/es: | Murano, M.; Dattilo, M.; Heba, J.; Zampatti, M.; Dománico, R. |
Institución: | INTI-Química. Buenos Aires, AR |
Editor: | INTI |
Palabras clave: | Drogas; Medicamentos; Toxinas; Resinas; Farmacología; Enfermedades |
Idioma: | spa |
Fecha: | 2007 |
Ver+/- INSTITUTO NACIONAL DE TECNOLOGÍA INDUSTRIAL 1 Picropodofilotoxina: ¿ Una terapia antitumoral selectiva ? Murano M., Dattilo M. , Heba. J., Zampatti M., Dománico R. INTI-Química Introducción Tanto las células normales como las tumorales presentan en su superficie dos tipos de receptores de membrana casi idénticos: el IR (receptor insulínico) y el IGF 1R (receptor del factor de crecimiento tipo I). Ambos permiten el desarrollo y crecimiento celular a través de la unión de la insulina y del IGF (factor de crecimiento símil insulina) respectivamente. Algunas células tumorales tienen alta expresión del IGF-1R el cual juega un rol importante en la transformación, crecimiento y proliferación de las células malignas. El bloqueo del IGF-1R no es incompatible con la vida de una célula normal pero sí lo es para una célula tumoral. La investigación bioquímica demostró que la PPP se une al IGF 1 R pero no al IR por lo cual impide la proliferación de los tumores sin inducir a la diabetes. La picropodofilotoxina (PPP) podría ser empleada para aquellas enfermedades IGF-1R dependientes tales como: psoriasis, aterosclerosis, acromegalia, neuroblastoma, mieloma múltiple, glioblastoma, cáncer de pulmón, melanoma, sarcoma de Ewing´s cáncer de mama, próstata, leucemia, restenosis post – angioplastía, etc. La droga está en este momento en plena fase investigativa en países como Suecia, Bélgica, EEUU, Italia, Argentina no estando hasta el momento autorizada para su comercialización a nivel mundial. Objetivos: A) Obtener la PPP natural de alta pureza por aislamiento y purificación a partir de la resina de Podophyllum Emodi B) Obtener la PPP semisintética a partir de su isómero conformacional la Podofilotoxina (PPT) que se encuentra en mayor proporción en la naturaleza. Metodología / Descripción Experimental A) El aislamiento y la purificación de la PPP natural se llevó a cabo de la siguiente manera: Resina Podophyllum Emodi Solvente Impurezas Solv. polar Impurezas Impurezas Sólidos PPP B) La obtención de la PPP semisintética se llevó a cabo en presencia de solventes apróticos, al abrigo de la luz, con temperatura, y catálisis de algunas sales orgánicas e inorgánicas. Los solventes apróticos utilizados son del tipo dimetilformamida, dimetilacetamida, NN dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfoxido etc. PPT PPP Resultados Tanto la metodología de aislamiento y purificación de la picropodofilotoxina como su Extracción Precipitación Filtración Cromatografía Semisíntesis O O O OH O OCH 3 OCH 3 H 3CO H H O O OH H 3CO OCH 3 OCH 3 O O H H PPT PPP Semisíntesis INSTITUTO NACIONAL DE TECNOLOGÍA INDUSTRIAL 2 obtención por semisíntesis, permiten obtener esta droga a estado de máxima pureza. En la tabla 1, se observan los resultados obtenidos por ambos métodos Tabla 1 PPP Natural PPP Semi-sintética HPLC 99.4 % 99.6 % Punto Fusión 226.1-228 226.2-228.5 Rotación Óptica - 3.9 º - 4.3 º Conclusiones 1) La Picropodofilotoxina natural se obtuvo con una metodología simple, con una pureza superior al 98 %, aunque en pequeña cantidad debido a la baja proporción existente en la naturaleza. Debido a ello es que se propuso obtenerla de forma semisintética. 2) El método semisintético desarrollado permite isomerizarla en un solo paso y lograr altos niveles de pureza, utilizando una metodología novedosa que a nuestro leal saber y entender no tiene antecedentes internacionales. Se presentó una solicitud de Patente Argentina Nº 060102732 para proteger el proceso y también una Solicitud de Patente Española bajo el Nº 0300 E-33554 del 26-06-07 3) La picropodofilotoxina en la actualidad no se encuentra disponible en ningún catálogo comercial, de allí la importancia de contar con ella para que pueda ser utilizada en investigaciones médico - bioquímicas, particularmente en nuestro país, y así evaluar su potencial terapéutico. Referencias [1] A.Girnita, L. Girnita, F. del Prete, A. Bartolazzi, O. Larsson, M. Axelson, "Cyclolignans as Inhibitors of the Insulin-Like growth Factor-1 and Malignant Cell Growth" Cancer Research 64 236-242, January 2004. [2] R. Mazitschek, A. Giannis, "Inhibitors of angiogenesis and cancer – related receptor tyrosine kinases" Current Opinion in Chemical Biology 8 432-441, 2004. [3] W. J. Gensler, C. Gatsonis, "The Podophyllotoxin – Picropodophyllin Equilibrium" Journal Organic Chemistry 31, 3224-3227 , 1966. [4] D. Vasilcanu, WH Weng, A. Girnita, WO Lui, R. Vasilcanu, M. Axelson, O. Larsson, L. Girnita. "The insulin – like growth factor –1 receptor inhibitor PPP produces only very limited resistance in tumor cells exposed to long term selection", Oncogene 25(22) , 3186-95, may 25 2006. [5] E. Menu, H. Jemberg-Wiklund, "Targeting the IGF-1R using picropodophyllin in the therapeutical 5T2MM mouse model of multiple myeloma: Benefical effects on tumor growth, angiogenesis, bone disease and survival", International Journal of Cancer, Jun 2007. [6] A. Girnita, C. All – Ericsson, M. Economou, K. Astrom, M. Axelson, O. Larsson, L. Girnita. "The insulin – like growth factor –1 receptor inhibitor PPP Causes Tumor Regression and Attenuates Mechanisms involved in invasion of Uveal Melanoma cells", Clin. Cancer Res. 12, (4) 1383-1391, Feb 15 2006. Para mayor información contactarse con: Ricardo Hugo Dománico – domanico@inti.gov.ar Ver+/- | |
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