INSTITUTO NACIONAL DE TECNOLOGÍA INDUSTRIAL 1

Picropodofilotoxina: ¿ Una terapia antitumoral selectiva ?

Murano M., Dattilo M. , Heba. J., Zampatti M., Dománico R.

INTI-Química
Introducción

Tanto las células normales como las tumorales
presentan en su superficie dos tipos de
receptores de membrana casi idénticos: el IR
(receptor insulínico) y el IGF 1R (receptor del
factor de crecimiento tipo I). Ambos permiten
el desarrollo y crecimiento celular a través de la
unión de la insulina y del IGF (factor de
crecimiento símil insulina) respectivamente.
Algunas células tumorales tienen alta expresión
del IGF-1R el cual juega un rol importante en la
transformación, crecimiento y proliferación de
las células malignas. El bloqueo del IGF-1R no es
incompatible con la vida de una célula normal
pero sí lo es para una célula tumoral.
La investigación bioquímica demostró que la PPP
se une al IGF 1 R pero no al IR por lo cual
impide la proliferación de los tumores sin
inducir a la diabetes.
La picropodofilotoxina (PPP) podría ser
empleada para aquellas enfermedades IGF-1R
dependientes tales como: psoriasis,
aterosclerosis, acromegalia, neuroblastoma,
mieloma múltiple, glioblastoma, cáncer de
pulmón, melanoma, sarcoma de Ewing´s cáncer
de mama, próstata, leucemia, restenosis post –
angioplastía, etc.
La droga está en este momento en plena fase
investigativa en países como Suecia, Bélgica,
EEUU, Italia, Argentina no estando hasta el
momento autorizada para su comercialización a
nivel mundial.

Objetivos: A) Obtener la PPP natural de alta
pureza por aislamiento y purificación a partir de
la resina de Podophyllum Emodi
B) Obtener la PPP semisintética a partir de su
isómero conformacional la Podofilotoxina (PPT)
que se encuentra en mayor proporción en la
naturaleza.

Metodología / Descripción Experimental

A) El aislamiento y la purificación de la PPP natural
se llevó a cabo de la siguiente manera:

Resina Podophyllum Emodi

Solvente
Impurezas
Solv. polar
Impurezas

Impurezas
Sólidos

PPP

B) La obtención de la PPP semisintética se llevó a
cabo en presencia de solventes apróticos, al
abrigo de la luz, con temperatura, y catálisis de
algunas sales orgánicas e inorgánicas.
Los solventes apróticos utilizados son del tipo
dimetilformamida, dimetilacetamida, NN
dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfoxido
etc.
PPT PPP







Resultados
Tanto la metodología de aislamiento y
purificación de la picropodofilotoxina como su
Extracción
Precipitación
Filtración
Cromatografía
Semisíntesis

O
O
O
OH
O
OCH 3
OCH 3
H 3CO
H
H

O
O
OH
H 3CO
OCH 3
OCH 3
O
O
H
H

PPT PPP



Semisíntesis

INSTITUTO NACIONAL DE TECNOLOGÍA INDUSTRIAL 2

obtención por semisíntesis, permiten obtener
esta droga a estado de máxima pureza.
En la tabla 1, se observan los resultados
obtenidos por ambos métodos

Tabla 1

PPP
Natural
PPP
Semi-sintética

HPLC 99.4 % 99.6 %

Punto
Fusión
226.1-228 226.2-228.5

Rotación
Óptica
- 3.9 º - 4.3 º


Conclusiones

1) La Picropodofilotoxina natural se obtuvo
con una metodología simple, con una
pureza superior al 98 %, aunque en
pequeña cantidad debido a la baja
proporción existente en la naturaleza.
Debido a ello es que se propuso
obtenerla de forma semisintética.

2) El método semisintético desarrollado
permite isomerizarla en un solo paso y
lograr altos niveles de pureza, utilizando
una metodología novedosa que a
nuestro leal saber y entender no tiene
antecedentes internacionales. Se
presentó una solicitud de Patente
Argentina Nº 060102732 para
proteger el proceso y también una
Solicitud de Patente Española bajo el
Nº 0300 E-33554 del 26-06-07

3) La picropodofilotoxina en la actualidad
no se encuentra disponible en ningún
catálogo comercial, de allí la importancia
de contar con ella para que pueda ser
utilizada en investigaciones médico -
bioquímicas, particularmente en
nuestro país, y así evaluar su potencial
terapéutico.

Referencias

[1] A.Girnita, L. Girnita, F. del Prete, A. Bartolazzi, O. Larsson,
M. Axelson, "Cyclolignans as Inhibitors of the Insulin-Like
growth Factor-1 and Malignant Cell Growth" Cancer Research
64 236-242, January 2004.
[2] R. Mazitschek, A. Giannis, "Inhibitors of angiogenesis and
cancer – related receptor tyrosine kinases" Current Opinion in
Chemical Biology 8 432-441, 2004.
[3] W. J. Gensler, C. Gatsonis, "The Podophyllotoxin –
Picropodophyllin Equilibrium" Journal Organic Chemistry 31,
3224-3227 , 1966.
[4] D. Vasilcanu, WH Weng, A. Girnita, WO Lui, R. Vasilcanu,
M. Axelson, O. Larsson, L. Girnita. "The insulin – like growth
factor –1 receptor inhibitor PPP produces only very limited
resistance in tumor cells exposed to long term selection",
Oncogene 25(22) , 3186-95, may 25 2006.
[5] E. Menu, H. Jemberg-Wiklund, "Targeting the IGF-1R using
picropodophyllin in the therapeutical 5T2MM mouse model of
multiple myeloma: Benefical effects on tumor growth,
angiogenesis, bone disease and survival", International
Journal of Cancer, Jun 2007.
[6] A. Girnita, C. All – Ericsson, M. Economou, K. Astrom, M.
Axelson, O. Larsson, L. Girnita. "The insulin – like growth
factor –1 receptor inhibitor PPP Causes Tumor Regression and
Attenuates Mechanisms involved in invasion of Uveal
Melanoma cells", Clin. Cancer Res. 12, (4) 1383-1391, Feb 15
2006.

Para mayor información contactarse con:
Ricardo Hugo Dománico – domanico@inti.gov.ar